8、第八章 惺惺同行 一、联席会 ...
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“他们开始拥有了一种新的认知架构和相应的知识生产方式：AI计算、机制分析、湿实验彼此约束，在一次次失败和修正中，把一个原本过于庞杂的非线性演化问题，逐渐压缩到可以被验证的尺度。”——《第八章-惺惺同行》
一、直入干预
二零二五年四月|方舟医院转化楼十二层会议室
四月的第一周，王以光院士主持了方舟医院和沈砚之公司的第一次联席会。
会议上午八点召开，地点在方舟医院转化楼十二层。
王以光院士坐在主位，周邦彦教授带领的临床团队分坐在他两边。沈砚之和他的“四宝”坐在长桌另一侧。
国家级罕见病研究中心的PI、博士后、博士们搬了些折叠椅坐在投影屏对面。林知微和叶展平挨着。
投影触屏中央只有一个问题：
我们如何构建与人类相关的疾病模型？ （How do we build a human-relevant disease model?）
王以光院士没有先讲方案，只是问：“现在最大的瓶颈是什么？”
有人说动物模型与人体之间存在转化鸿沟。有人说ALS患者异质性太高。有人说临床终点太慢。还有人提到，目前很多实验模型能够复现某些分子或细胞表型，却未必能够预测人体疾病进程中的药物反应。
王以光示意林知微，说：“林博士，把你们团队的想法先简单介绍一下。”
林知微站起来，走到投影屏前，拿起触控笔，写下：
遗传背景（genetic background），
细胞组成（cellular composition），
疾病阶段（disease stage），
“传统模型在特定问题上非常有价值。”林知微说，“但是，我们经常让一个模型承担它不应该承担的任务。”
她指向第一行。
“遗传背景。ALS有明确致病基因突变的患者，也有大量散发病例。不同遗传背景可能对应不同的分子脆弱性。”
她指向第二行。
“细胞组成。运动神经元当然重要，但ALS不是一个只发生在运动神经元内部的疾病。星形胶质细胞、小胶质细胞、血管和周围环境都可能参与疾病过程。”
她又指向第三行。
“疾病阶段。”她顿了一下，“这是最容易被忽略的。一个患者来源的iPSC，重新分化出来的细胞，并不会天然等于这个患者发病十年之后的运动神经元。”
林知微转身面向大家：“我们可以用不同方法诱导或捕捉疾病相关状态，也可以通过纵向实验观察表型变化。但必须承认，体外模型中的‘疾病时间’和患者体内的自然病程不是同一个东西。”
王以光点了点头。
会议室里一时非常安静。
“怎么证明体外表型和临床表型之间的对应关系？”沈砚之的声音突然响起。
众人的目光都投了过去。
沈砚之继续说：“采集患者基因组、转录组、蛋白质组和临床量表，然后发现某个分子特征与疾病进展相关，这样得到的仍然主要是关联。真正需要的是干预——观察改变某个节点以后系统是否沿着预测方向变化。”
林知微先看了一眼坐在主位的王以光，又看向沈砚之：你想做扰动组学。CRISPR？”
“包括CRISPR。还有基因敲除、CRISPRi、CRISPRa。必要时也可以做小分子或蛋白降解层面的扰动。”
“这意味着巨大的实验量。”林知微提醒。
“所以才需要自动化。”沈砚之又补了一句，“并且让每一个实验条件都留下机器可读的完整记录。”
林知微没有立刻回答。她转向投影屏，拿触控笔，边画边说：“第一层是数据整合。第二层是状态建模。第三层才是因果和预测。”
她转身直视着沈砚之说：“现在最容易犯的错误，就是把第一层做得很漂亮，然后假装已经到了第三层。这其实是因果粉饰。”
会议室里的气氛变得有些紧张。
二、破去粉饰
二零二五年四月|方舟医院转化楼十二层会议室
坐在周邦彦教授身旁的一位医生，噗嗤笑出了声。
林知微循声望去。对方靠在椅背上，双手抱在胸前，唇边噙着一抹促狭的笑。他应是已将场上暗流看得明明白白，正饶有兴致地等着后续。
林知微的目光在他脸上停了一瞬，又落向桌前的名牌——章怀慈。
还没等她收回视线，另一侧忽然传来沈砚之的声音：“那你认为，第三层什么时候能做到？”声音不高，却让林知微的注意力立刻转了回来。
沈砚之已经离开座位，绕过桌角，走向投影屏。他站定，看着林知微。
会议室里再度安静下来。王以光神情未变，似乎也在等林知微给出一个明确的判断。
“现在做不到。”林知微声音平稳，“患者的真实细胞状态、空间关系、代谢状态，以及神经网络活动，都不可能实现连续采样。我们不能把缺失的数据，当成不存在。”
章怀慈唇边的笑意又深了几分。
沈砚之点了点头。他的目光落回投影屏上那套框架，看了片刻。
“那我们换个定义。”他拿起触控笔，在投影屏上写下：Patient-specific mechanistic state model。
最后一个单词落定，他往后退了一步，让出视线。
“患者特异性的机制状态模型。”他指了指屏幕，“不急着构建一个能够解释所有疾病过程的完整系统。从局部系统开始，先回答几个真正可以验证的问题。”
林知微抬起眼，顺着他的手势看向那行字：“例如？”
沈砚之盯着屏幕，像是在从一张复杂的地图中抽取几个关键节点，再开口时，语速明显快了起来：“一个患者来源的运动神经元，在特定遗传背景下，什么时候开始出现轴突运输异常？什么样的扰动会把它推向不可逆状态？加入星形胶质细胞以后，原有的病理轨迹会不会改变？”
说到这里，他的笔尖已经落在屏幕上，顺着几个关键词依次划过。
“如果我们改变某个候选机制节点，能不能把系统拉回来？如果能，这种回转是否会同时出现在电生理、线粒体功能和细胞存活等多个独立读出上？”一连串问题从他口中说出，几乎没有停顿。
投影屏上的几个关键词已被逐一圈出。原本庞杂的技术框架，开始显露出一条清晰的验证路径。
林知微的目光顺着那几个问题往下推演。片刻后，她才开口，语气审慎：“这一点，我同意。但计算模型提出的机制，不能因为模型置信度高，就直接进入药物开发。必须经过正交实验验证。”
“可以有。”沈砚之答得很快。
“关键结论还要尽量有因果扰动，不能只依赖观察性组学。”
“可以有。”沈砚之没有丝毫迟疑。
林知微原本还在组织下一条需要明确的技术边界，却被他这两声快答打断了思路。
她微微蹙眉：“你未免答应得太快了。”
沈砚之则理所当然：“因为，这是我希望你来负责的事。”
林知微一时征住。刚才还在两人之间高速往返的技术问题，仿佛突然被按下了暂停键。
会议结束时已经接近上午十点。大家陆续离开会议室。
“四宝”尾随沈砚之，刘一舟殿后。就在门口处，刘一舟悄悄把手背在身后，竖着大拇指。
叶展平在林知微耳边低声解说：“这哥们儿夸你勇气可嘉，敢刚他老板。”。
林知微脸上的表情变了又变。
三、知行之间
二零二五年四月|知行生物自动实验室中控室
公司正式定名为：知行生物。
名字是沈砚之定的。麦克斯听完，难得没有吐槽，只评价了一句：“这次还不错。”
林知微第一次看到这个名字，是在自动实验室的中控室。
玻璃门刚刚安装完毕，银灰色的金属字嵌在透明玻璃上。她在门前停下脚步，目光从那四个字上慢慢扫过：“为什么叫这个？”
沈砚之站在她身侧，回答得很快：“知，是理解机制。行，是把机制变成可验证的干预。只有机制假设，没有干预，是空转。只有干预，没有机制引导，是乱撞。所以必须闭环。”
林知微没有立即评价。她转过身，沿着中控室往里走。墙上贴着一张巨大的自动实验室布局图。她停下来，目光沿着流程线一点点移动。
过了一会儿，她转过头：“你想建的不是一个预测模型，是一个动态系统。”
沈砚之看着她：“对。”
林知微重新看向布局图，抬手点在其中一个模块上：“输入是遗传背景和环境扰动。状态是细胞和组织层面的疾病表型。输出是功能读出和疾病轨迹。然后通过实验不断校准模型。”她说得很慢，像是在把脑海里的架构逐层展开。
沈砚之点了点头。
林知微收回手，目光仍停留在那张图上。
“这件事真正难的不是AI。”她顿了一下，“是把两个系统真正接起来。”
“说说看。”沈砚之做出一副洗耳恭听的样子。
林知微边想边说：“计算模型希望数据标准化。但生物实验的现实恰恰相反。细胞有批次差异，患者有遗传差异，分化过程有漂移，设备有漂移，实验人员也会产生操作差异。所以，第一阶段最重要的不是让模型变聪明。”
“而是让实验变得可重复。”沈砚之接过她的话头，“只有实验系统本身稳定，AI模型才有资格学习。”
林知微点头。
两人之间短暂地安静下来。
沈砚之看着林知微。几秒后，他开口：“那实验标准由你来定。”
林知微一愣：“我？整个平台？你不怕我把成本做上去？”
“错误的低成本，比正确的高成本更贵。”沈砚之语气笃定。
沉默了一会儿，林知微忽然问：“你有没有想过，如果最后什么都做不出来呢？”
沈砚之的目光落向窗外，一丝极淡的迷惘在他眼底一闪而逝。
“做不出来和不去做，不是一回事。”他的声音比刚才轻了一些。
林知微看着沈砚之的侧脸，几秒钟后，终于做出了决定：“我有条件。”
沈砚之转回头：“说。”
“不要把我当成替你实现愿望的人。”
“可以。”
“我要是认为你的方向错了，会直接告诉你。”
“好。”
“可能会让你亏很多钱。”
“没关系。”
三次回答，沈砚之都没有丝毫犹豫。
林知微看了他片刻，终于点头。
“那合作愉快。”沈砚之向她伸出手。
林知微低头看了一眼，没有握：“还有一件事。”
沈砚之收回手：“什么？”
“你的第一版模型，昨天的数据有问题。”
空气安静了一瞬。
沈砚之看着她：“哪里？”
林知微已经转过身，朝中控室里的工作台走去。
“自己找。”她的语气带着一点调皮。
沈砚之笑了。他走到到终端前，调出模型日志，开始重新核对数据。
林知微在中控室看看这里，摸摸那里。
时间一点点过去。半小时后。沈砚之终于找到了问题所在：一处看似不起眼的时间对齐偏差，导致不同批次实验的部分状态读出被错误地映射到了同一时间窗口。
沈砚之转头看向林知微：找到了。”
林知微回头。
“现在就改模型。”沈砚之语气平静，手指已经重新落在键盘上。
屏幕上，原本的模型版本号被选中。新的修订记录开始生成。
玻璃门外，知行生物四个字静静映在灯光里。
渐冻症还没有因为一套漂亮的计算框架而变得可预测。真正发生变化的，是他们开始拥有了一种新的认知架构和相应的知识生产方式：AI计算、机制分析、湿实验彼此约束，在一次次失败和修正中，把一个原本过于庞杂的非线性演化问题，逐渐压缩到可以被验证的尺度。
作者有话说
第8章 第八章 惺惺同行
